|
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рефрактерном ювенильном идиопатическом артрите - итоги клинических исследований в 9 центрах Европы.
оригинал: статья "Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рефрактерном ювенильном идиопатическом артрите - итоги клинических исследований в 9 центрах Европы" на сайте журнала "Клеточная Трансплантология в Медицине"
Ювенильный идиопатический артрит - детский коллагеноз, приводящий к развитию контрактур в суставах и инвалидизации. В 5-10% артрит становится абсолютно рефрактерным к любому лечению. Такие дети погибают от осложнений терапии, вызывающей тяжёлую иммуносупрессию, общую интоксикацию и присоединение инфекций. Общая летальность колеблется в пределах 2-4% [1].
Относительно новый подход к лечению тяжёлых системных заболеваний, имеющих аутоиммунную основу - трансплантация аутологичных стволовых (гемопоэтических) клеток. Метод разрабатывался 10-15 лет назад в эксперименте и последние 5-8 лет проходит ограниченные клинические испытания при таких заболеваниях как рассеянный склероз [8], рефрактерные артриты [10], системная красная волчанка [7] и др. В 1997 году ведущие организации - European League Against Rheumatism (EULAR) и European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) выпустили рекомендации по кондиционированию реципиента, показаниях и подготовке аутотрансплантата при аутоиммунных болезнях [2]. С тех пор началась клиническая история применения метода. Через 2 года появились первые публикации [4,5,6] и новые рекомендации по применению метода "прицельно" к ювенильному артриту [3]. Совсем недавно были опубликованы результаты (EBMT & Autologous Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR)) клинического применения метода у 76-ти взрослых пациентов с резистентными артритами [12].
Механизм действия аутотрансплантации гемопоэтических клеток, как полагают, заключается в частичном репрограммировании иммунной системы реципиента за счёт "свежих" клеток памяти и замене аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Поэтому обязательным компонентом лечения является суб- или тотальная миелоабляция.
Недавняя публикация в Annals of the Rheumatic Diseases подводит итог работы 9-ти Европейских центров, применяющих данную методику в последние годы.
В исследование было включено 34 ребёнка, получивших аутотрансплантацию гемпоэтических клеток. Всё дети были включены в регистр EBMT. Для оценки эффективности трансплантации использовали критерии Джанини, одобренные PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) и критерии полной ремиссии American College of Rheumatology (ACR). Все дети имели полиартритический синдром, резистентный к лечению, включая такие методы биотерапии как анти-TNF-терапия (tumor necrosis factor). Исключающими критериями явились сердечно-сосудистая недостаточность, инфекции и лихорадка, критическая стадия заболевания.
Режим кондиционирования (подготовки к трансплантации) выполнялся по 3 различным протоколам: 1. антитимоцитарный глобулин (АТГ) + циклофосфамид + тотальное облучение; 2. АТГ + циклофосфамид; 3. флударабин + АТГ+ циклофосфамид + метилпреднизолон. У 25-ти пациентов клетки выделяли из костного мозга, который забирали за месяц до трансплантации и замораживали. У 9-ти пациентов производили мобилизацию стволовых клеток в периферический кровоток введением циклофосфамида и G-CSF. Обогощение трансплантата CD34+ клетками и Т-клеточную деплецию производили аппаратным методом (Isolex). В итоге трансплантат содержал CD34+ клеток 2-5 млн/кг веса и почти не содержал зрелых CD3+ лимфоцитов.
В разные сроки после трансплантации наблюдали восстановление иммунной системы по различным показателям Т-клеточного иммунитета, что указывало на полный engraftment трансплантата. У 18 из 34 (53%) пациентов была достигнута полная лекарственно-независимая ремиссия в сроки 12-60 месяцев после трансплантации. Семеро из них до этого были резистентны к анти-TNF-терапии. 7 пациентов из 34 (21%) остались резистентны к трансплантации с полным возвратом заболевания в сроки 3-17 месяцев, после начавшегося восстановления. 2 из них умерли через 13 и 16 месяцев после трансплантации от осложнений терапии и инфекций. 6 из 34 (18%) пациентов показали частичный ответ и восстановление. Они продемонстрировали 30-70% улучшение состояния по критериям Джанини и увеличение выживаемости по шкале Каплана-Мейера. Эти пациенты были переведены на низкие и эффективные дозы преднизолона и антиревматиков.
Осложнения терапии и летальность. Все дети имели лихорадку и отмечали недомогание после введения АТГ. 71% пациентов имели инфекционые осложнения после трансплантации, преимущественно в апластический период. У 6-ти пациентов развился сепсис. 3 пациента умерли в короткий срок после трансплантации от инфекционных осложнений и ещё 2 - через 13-16 месяцев (как описано выше). Общая летальность после трансплантации составила 9%.
Несмотря на высокую летальность, полученную в исследовании, этот метод остаётся единственным на сегодняшний день, который может дать надежду 50% детей на полное восстановление (ремиссию) при абсолютно резистентном артрите. Будущее исследования должны быть направлены на более тщательный отбор пациентов к терапии, улучшение схем кондиционирования реципиента, миелоабляции и подготовки трансплантата. Так, недавнее исследование [11] показало, что трансплантация нефракционированных клеток и обогащённой суспензии CD34+ не имеет значительной разницы по результатам лечения. У взрослых пациентов с резистентными артритами, в отличие от детей, летальность после проведения такого лечения значительно ниже, однако достичь полной лекарственно-независимой ремиссии практически не удаётся [12].
По материалам
 Ann Rheum Dis 2004; 63: 1318-1326
Литература:
- Petty RE. Prognosis in children with rheumatic diseases: justification for consideration of new therapies. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 739–742
- Tyndall A, Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease: a consensus report written on behalf of the European League against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1997; 19: 643–645
- Wulffraat NM, Kuis W, Petty R. Addendum: proposed guidelines for autologous stem cell transplantation in juvenile chronic arthritis. Paediatric Rheumatology Workshop. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 777–778
- Wulffraat N, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation in four patients with refractory juvenile chronic arthritis. Lancet 1999; 353: 550–553
- Wulffraat NM, Sanders LA, Kuis W. Autologous hemopoietic stem-cell transplantation for children with refractory autoimmune disease. Curr Rheumatol Rep 2000; 2: 316–323
- Nakagawa R, et al. Intense immunosuppression followed by purified blood CD34+ cell
autografting in a patient with refractory juvenile rheumatoid arthritis. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 333–336
- Traynor AE, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for severe and refractory lupus.
Analysis after five years and fifteen patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 2917–2923
- Fassas A. Intense immunosuppression and autologous hematopoietic stem cell
transplantation for multiple sclerosis. Haematologica 2003; 88: 244–245
- Tyndall A, et al. Treatment of systemic sclerosis with autologous haemopoietic stem cell
transplantation. Lancet 1997; 349: 254
- Joske DJ, et al. Autologous bone-marrow transplantation for rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 337–338
- Moore J, et al. A pilot randomized trial comparing CD34-selected versus unmanipulated
hemopoietic stem cell transplantation for severe, refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 2301–2309
- Snowden JA, et al. Autologous hemopoietic stem cell transplantation in severe rheumatoid arthritis: a report from the EBMT and ABMTR. J Rheumatol 2004; 31; 3: 482-488
|
