|
Клиника: аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе - итоги 7-летних исследований
Берсенев А.В., Станков Д.С.
Рассеяный склероз (РС) - неврологическое заболевание поражающее чаще всего людей молодого возраста, частота встречаемости 120 на 100 тыс. В основе РС лежит аутоиммунная агрессия к миелину, с развитием очагов демиелинизации. Для лечения используют в основном высокие дозы гормонов и иммуномодуляторы. Существующие методы позвляют несколько облегчить общее сотояние больного и замедлить прогрессирование болезни.
Клеточная терапия РС была предложена более 10 лет назад и прошла "долгий экспериментальный путь". Первой мишенью клеточной терапии стало конечное звено патогенеза - демиелинизация. Для целей ремиелинизации были предложены различные варианты нейротрансплантации - внутривенное и интрацеребральное введение нейральных стволовых, шванновских, обкладочных (обонятельной зоны) клеток и целых нейросфер. Были получены хорошие результаты на крысах с аутоиммунным энцефаломиелитом (модель РС человека). Наблюдались признаки ремиелинизации и снижения воспаления в ЦНС. Тем не менее, нейротрансплантация при РС "не пошла" в клинику по причине отсутствия ответа на вопрос: "Какой клеточный материал и вариант трансплантации лучший?".
Но основное внимание исследователей было направлено на главное патогенетическое звено заболевания - аутоиммунный компонент. Около 7-10 лет назад были получены первые экспериментальные данные о положительном влиянии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на аутоиммунный процесс при моделировании таких заболеваний как ревматоидный артрит, сахарный диабет и рассеянный склероз. Вскоре стало ясно, что оптимальным клеточным материалом для терапии РС на сегодняшний день являются аутологичные ГСК переферической крови. Результаты первых трансплантаций аутологичных ГСК, выделенных из периферической крови, при рассеянном склерозе были впервые опубликованы в 1997 году греческой группой Fassas A [1]. С тех пор, было произведено более 200 трансплантаций в различных центрах Европы и США.
Технология проведения трансплантации ГСК включает следующие компоненты:
- мобилизация ГСК: препаратами Г-КСФ, ГМ-КСФ, циклофосфамид;
- очистка трансплантата (селекция CD34(+)-клеток, удаление Т-лимфоцитов);
- Т-клеточная деплеция (удаление) антитимоцитарным глобулином;
- иммуносупрессия (миелоабляция) - препаратами: циклофосфамид, бусульфан,
этопозид и т.д. или тотальное облучение;
- реинфузия стволовых клеток.
Весь клинический протокол занимает 7-12 дней.
Некоторые результаты I/II фазы клинических испытаний метода аутотрансплантации стволовых клеток переферической крови больным рассеянным склерозом
|
Рабочая группа
|
Число пациентов
|
Смерти после трансплантации
|
Смерти от других причин
|
Основной результат, примечания
|
|
Fassas et al. [1,2,9]
|
35
|
1
|
1 (2 года, гемофилия)
|
81% без прогрессирования в течении 5 лет
ВП, редукция активности по данным МРТ
|
|
Kozak et al. [7,8]
|
15
|
0
|
1 (осложнения прогресса РС)
|
11 из 15 пациентов – стабилизация или улучшение;
МРТ – отсутвие новых очагов повреждения,
но 1 - прогресс
|
|
EBMT [10]
|
85
|
5
|
2 (осложнения прогресса РС)
|
78% без прогрессирования в течении 3 лет
ВП, редукция активности по данным МРТ
|
|
Italian coop. [11,12]
|
16
|
0
|
0
|
МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала
|
|
Carreras et al. [13,14]
|
15
|
0
|
0
|
12 из 15 пациентов – стабилизация или улучшение; МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала
|
|
Burt et al. [5,6]
|
27
|
0
|
2 (осложнения прогресса РС)
|
Прогресс заболевания чётко зависил от степени
начального дисфункционального статуса; МРТ:
уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала
|
|
Openshaw et al. [4]
|
5
|
1
|
1 (инфекция, через 9 мес.)
|
Стабилизация процесса у 4 пациентов из 5;
МРТ: исчезновение некоторых повреждений
|
|
Nash et al. [15]
|
25
|
1
|
1 (осложнения прогресса РС)
|
Прогресс в 27% в течение 3 лет; МРТ: уменьшение
повреждений, но у 4 – появление новых, атрофия
минимальна
|
ВП - вторичный прогресс; МРТ - магнитно-резонансная томография
После анализа клинических результатов были сделаны следующие выводы:
1. Терапия аутологичными ГСК безопасна и не вызывает системной токсичностию
2. Терапия ГСК позволяет проводить высокодозную иммуносупрессию, что способствует получению более отчётливого эффекта.
3. Аутологичная трансплантация ГСК подавляет системную воспалительную реакцию, ассоциированную с прогрессом заболевания.
4. Имеется связанная с процедурой летальность, которая составляет 1-1.5%. Это является индикатором строгого и чёткого отбора пациентов для терапии.
5. Высокий шанс на положительный ответ к терапии имеют молодые пациенты с низкой степенью нарушения функций, но с быстрым прогрессом заболевания, связанным с системным воспалением и иммунными нарушениями, но не нейродегенерацией.
6. Механизм действия трансплантированных клеток в целом, остаётся неясным. Вначале "господсвовала" концеция тотальной замены иммунной системы реципиента, после забора клеток и высокодозной химиоабляции всего того, что осталось. Однако, в последнее время исследователи склоняются к более мягкой формулировке посттрансплантационной клеточной иммунорегуляции - "функциональная переустановка иммунной системы" на уровне регуляции. Данные о возможной миграции ГСК в ЦНС с последующей нейродифференцировкой и тканевой заменой представляются скорее спекулятивными.
Окончательно о целесообразности применения метода аутотрансплантации ГСК для терапии РС можно будет говорить после окончания заключительной фазы широких рандомизированных клинических испытаний.
ЛИТЕРАТУРА
клиника
1. Fassas A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 631–638.
2. Fassas A, et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosis – an interim analysis of efficacy. J Clin Immunol 2000; 20: 24–30.
3. Comi G, et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. J Neurol 2000; 247: 376–382.
4. Openshaw H, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in multiple sclerosis with busulfan and cyclophosphamide conditioning: report of toxicity and immunological monitoring. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: 563–575.
5. Burt RK, et al. Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1998; 92: 3505–3514.
6. Burt RK, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: failure of intense immune suppression to prevent disease progression in patients with high disability scores. Blood 2003; 102: 2373–2378. E-pub July 3, 2003.
7. Kozak T, et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 525–531.
8. Kozak T, et al. Immunoablative therapy with PBPC support with in vitro or in vivo T-cell depletion in patients with poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2002; 29 (Suppl.2): S15.
9. Kimiskidis VK, et al. Autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis: the MRI study. J Neurol 2002; 249(Suppl.1): I/61.
10. Fassas A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: a retrospective multicenter study. J Neurol 2002; 249: 1088–1097.
11. Mancardi GL, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses Gd-enhanced MRI activity in MS. Neurology 2001; 57: 62–68.
12. Saccardi R, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in secondary progressive MS: clinical, instrumental findings and impact on quality of life. Blood 2002; 100 (Suppl.): 865a
13. Carreras E, et al. CD34+ selected autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple sclerosis: report of the toxicity and treatment results at one year of follow-up in 15 patients. Haematologica 2003; 88: 306–314.
14. Saiz A, et al. MRI and CSF oligoclonal bands after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology 2001; 56: 1084–1089.
15. Nash RA, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood 2003; 102: 2364–2372. E-pub May 22, 2003.
обзоры
16. Fassas A, Kazis A. High-dose immunosuppression and autologous hematopoietic stem cell rescue for severe multiple sclerosis. J Hematother Stem Cell Res 2003; 12:701–711
17. Muraro PA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: current status and future challenges. Curr Opin Neurol 2003; 16; 3: 299-305
18. Saiz A, Graus F. Transplantation of haematopoietic stem cells in multiple sclerosis. Rev Neurol 2002; 35; 12: 1136-1141
|
